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癌癥一直是威脅人類健康的重大疾病，開發有效的抗癌方法非常關鍵，化學療法是常用的治療方法，使用化學治療劑時存在主要問題是多藥耐藥性(MDR)無法避免，MDR的主要機制源于P-糖蛋白 (P-gp) 的過表達，它限制了化療藥物的有效性，據此有科研團隊制備了一種組合納米劑，多功能NP，即tLyP-1-PEI-PLGA-PTX-CuTCPP (TPP@PTX-CuTCPP)，可增強對MDR細胞的抗**功效。

文獻簡述

MDR的主要機制是P-gp或其他多藥耐藥蛋白 (MRP) 相關外排泵的過表達。用一般來說MDR抑制劑是克服MDR的常用策略，但非特異性藥物可能會下調正常組織細胞中P-gp 的表達，最終導致體內平衡的破壞。

據此需要尋找一些合適的遞送載體降低毒性提高輸送效率，各種納米級試劑中納米粒子(NPs) 脫穎而出，通過內吞作用被內化并被困在回收的內體中，一些內體要么通過與質膜以外泌體的形式融合而被轉運出細胞，要么與溶酶體整合，此時內容物迅速失活。因此，發現由于內切/溶酶體螯合，疏水性化學治療劑對其靶位點的可及性降低，導致顯著的耐藥性。

MDR細胞中的另一個治療挑戰是大量細胞溶質抗氧化劑，通常是谷胱甘肽 (GSH) 。GSH主要以還原形式存在于細胞質中，是生物體內的主要細胞氧化還原成分。有研究表明證明，內源性GSH在多數耐藥**細胞中的濃度上調，可通過結合紫杉醇 (PTX)等化療藥物，保護重要細胞成分、防止DNA/蛋白質損傷以及誘導藥物療效喪失。

逆轉MDR的策略僅作用于一種耐藥機制受到了極大的限制。迫切需要多種協同策略來克服各種耐藥機制，科研人員發現聚乙烯亞胺 (PEI) 具有高胺密度和緩沖能力，可以促進溶酶體逃逸。相對來說低分子量PEI具有更好的生物相容性和降解性。在**細胞的弱酸性條件下，PEI中豐富的胺基可以被質子化，從而引發質子、氯離子和水大量流入內/溶酶體，通過高滲透壓促進內/溶酶體破裂，這就是質子海綿效應”。

這種特性有助于增強內吞作用后納米載體負載的藥物在細胞內的保留，避免溶酶體對藥物的酶促降解。此次研究中同時進行了GSH消耗策略。有證據表明，由Cu2+組成的CuTCPP和四（4-羧基苯基）卟啉 (TCPP) 配體通過在CuTCPP中將Cu 2+循環轉化為Cu1+具有明顯的GSH清除效果。因此，CuTCPP 被封裝到基于聚乳酸-共-乙二醇酸 (PLGA) 的 NPs 的核心中，通過Cu 2+誘導的 GSH 耗竭以及親-氧化劑。

此外，由于其在近紅外 (NIR) 區域具有良好的光學吸收特性，CuTCPP 被認為是光聲成像 (PAI) 的優秀候選者，具有無創性和高空間分辨率，是一種很有前途的成像模式，含有CuTCPP 的納米平臺可以作為一種有利的PAI增強對比度劑，用于治療過程中的圖像可視化和監測 。

另外，**歸巢肽 (THPP) 功能化的NP可以特異性識別**血管的內皮并將藥物運輸到細胞中。tLyP-1 (CGNKRTR) 已被證明是一種靶向神經纖毛蛋白-1 (NRP-1) 受體的配體，該受體通過主動轉移通過**組織屏障，促進 NPs 更深入地滲透到缺乏微血管的實體**區域，以進一步提高逆轉效率。

在這種情況下，需要THPP在**內化的第一階段賦予納米系統**靶向和穿透能力，以幫助克服 MDR。

最近一項研究表明，抑制PD-1/PD-L1可能會下調乳腺癌細胞中PI3K/AKT和MAPK/ERK通路介導的MDR1/P-gp表達，另一方面，據報道免疫系統觸發的促炎細胞因子或趨化因子如**壞死因子（TNF）、α-干擾素（IFN）和白細胞介素-6（IL-6）的分泌也與此相關。免疫化療作為一種有前途的策略，將細胞毒性藥物與免疫策略相結合以對抗 MDR **是可行的。

結論

據此科研學者合成了多功能NP，即tLyP-1-PEI-PLGA-PTX-CuTCPP (TPP@PTX-CuTCPP)，它配備了用于**化療放大的三重MDR逆轉策略，還開發了一種將多功能NPs與PD-L1檢查點阻斷進一步結合的策略，有望抑制P-gp表達并激活癌癥免疫治療。且在體內外評估了這些 NPs的抗癌功效和成像能力。

本文涉及的科研材料

PLGA 聚乳酸-羥基乙酸共聚物

http://m.yd6080.com/pro/pro-2389.html

Cu-tetrakis(4-carboxyphenyl)porphyrin Cu-四（4-羧基苯基）卟啉

http://m.yd6080.com/pro/pro-43368.html

FITC-PTX 異硫氰酸熒光素偶聯紫杉醇

http://m.yd6080.com/pro/pro-43369.html

LysoTracker Green 溶酶體綠色熒光探針

http://m.yd6080.com/pro/pro-37295.html

抗PD-L1偶聯納米粒子

http://m.yd6080.com/pro/pro-43370.html

TPP-PTX 磷酸三苯酯偶聯紫杉醇

http://m.yd6080.com/pro/pro-43371.html

PTX-CuTCPP 紫杉醇偶聯四羧基苯基卟啉銅

http://m.yd6080.com/pro/pro-43372.html

本文涉及的科研定制技術

卟啉定制

http://m.yd6080.com/pro/pro-43373.html

熒光探針定制

http://m.yd6080.com/pro/pro-40564.html

外泌體定制

http://m.yd6080.com/pro/pro-43374.html

納米載體定制技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術

http://m.yd6080.com/pro/proc-517.html

原文獻：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8256488/

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