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黑色素瘤是一種惡性的皮膚癌,常規治療(化療和放療)可以殺死癌細胞,但也可以殺死正常細胞,因此需要開發更有效的靶向**細胞的遞送系統。這里有科研團隊制備了載有替莫唑胺 (TMZ) 的聚酰胺-胺樹枝狀大分子 (PAMAM) 納米藥物遞送系統,并探索其在體外靶向人黑色素瘤 (A375) 細胞的能力。
文獻簡述
近年來,隨著靶向免疫治療的發展,黑色素瘤的治療策略取得了進步。使用程序性細胞死亡蛋白(PD)-1可提高晚期黑色素瘤的治療效果,但其有效率和緩解率依然達不到理想水平,據此對黑色素瘤進行化療仍然是主要手段。
烷化劑替莫唑胺 (TMZ) 是廣泛用于惡性黑色素瘤的一線治療藥物,可通過血腦屏障,具有高生物利用度。但惡性黑色素瘤的不良預后和耐藥性等副作用使其需要一定改進。
目前新興納米技術的出現改變了癌癥治療的效果,有研究表明將藥物附著在納米載體上可以快速促進藥物轉移到**上,控制藥物持續釋放達到有效濃度,同時降低全身毒性。
這里選擇聚酰胺-胺樹枝狀大分子 (PAMAM) ,與其他載體相比,PAMAM具有1-15nm的直徑,易于進行化學修飾,末端可包含反應性官能團,使配體與靶細胞結合。
此外基于PAMAM的藥物載體系統能夠基于增強的滲透性和保留 (EPR) 效應使藥物在**中積累。增加了**組織中的藥物濃度,助于**細胞的被動靶向。
表皮生長因子受體 (EGFR) 在**生長和轉移中的作用使其成為靶向抗癌藥物。而GE11是由11個氨基酸組成的小多肽,是EGFR的配體。有證據表明脂質體修飾的GE11對 EGFR具有較高的靶向效率。
據此科研人員使用PAMAM作為聚合物骨架材料,采用NHS-PEG-MAL作為聚合物改性劑和連接橋。PAMAM的活性氨基通過酸酰胺反應與NHS-PEG活性羧基的一端結合,而PEG活性基團(-MAL)的另一端與靶向的活性基團 (-SH) 連接劑(GE11多肽)。
然后,使用透明質酸(HA)作為乳化劑,通過“超聲乳化”包埋TMZ,形成復合TMZ-PAMAM-PEG-GE11-HA。體內外實驗表明TMZ 的持續和持續釋放能夠減少 TMZ 在正常組織中的積累,從而減少該藥物的全身副作用。
PAMAM-PEG-GE11的合成
將 PAMAM (10 mg) 和 MEO-PEG-NHS (83.26 mg) 添加到 PBS (pH 8.0) 以合成 PAMAM-PEG。向 PAMAM-PEG 的 PBS 溶液中加入 GE11-SH (9.04 mg) 的乙腈溶液。在室溫下攪拌3小時后,將反應混合物的pH調節至7.0并加入β-巰基乙醇(55.5μmol)。攪拌1小時后,使用透析管(MWCO,15kDa)將反應混合物透析24小時。將水溶液凍干,得到PAMAM-PEG-GE11,為白色固體。
在甲醇溶液中去除去保護基團后,通過將FITC與PEG和膽酸之間的近端賴氨酸基團的氨基偶聯,合成 FITC 標記的樹枝狀大分子。
結論
綜上科研團隊成功制備了TMZ-PAMAM-PEG-GE11-HA納米藥物遞送系統,并證明了其靶向黑色素瘤細胞的能力,與游離藥物相比,該納米系統顯著增加了**組織中的藥物濃度,是一種新型靶向**細胞的理想策略。
本文涉及的科研材料
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FITC-PAMAM-PEG 熒光素-聚酰胺樹枝狀大分子-聚乙二醇
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FITC-PAMAM-PEG-GE11 熒光素-聚酰胺樹枝狀大分子-聚乙二醇-多肽
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PEG-MAL-SH-GE11 聚乙二醇-馬來酰胺-巰基-多肽
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本文涉及的定制技術
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原文獻鏈接:https://www.spandidos-publications.com/10.3892/or.2016.5342
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