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赫賽汀偶聯(lián)、紫杉醇 負(fù)載PCL-PEG膠束PTX@PCL-PEG-Her抗體

時(shí)間:2022-03-07 15:52:58       瀏覽:823

據(jù)報(bào)道抗HER2單克隆抗體(赫賽?。┮恢笔?HER2 陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,人表皮生長因子受體2陽性 (HER2+) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的特征是HER2跨膜蛋白過表達(dá),并且具有侵襲性、轉(zhuǎn)移性,從而導(dǎo)致嚴(yán)重的結(jié)果,據(jù)此有科研團(tuán)隊(duì)嘗試構(gòu)建了赫賽汀偶聯(lián)、紫杉醇 (PTX) 負(fù)載、PCL-PEG 蠕蟲樣納米晶體膠束(PTX@PCL-PEG-Herceptin),用于HER2 陽性乳腺癌的聯(lián)合治療。 

文獻(xiàn)簡述

抗HER2單克隆抗體(赫賽?。?/strong>在早期和晚期(轉(zhuǎn)移性)乳腺癌患者中均顯示出療效,赫賽汀特異性結(jié)合HER2受體的細(xì)胞外p185糖蛋白結(jié)構(gòu)域,從而誘導(dǎo)**細(xì)胞凋亡或阻止細(xì)胞周期進(jìn)程。

同時(shí),紫杉醇(PTX)作為常用的抗癌藥物,可穩(wěn)定微管以阻斷**細(xì)胞分裂,但由于溶解度差、巨大毒性作用限制了臨床應(yīng)用。

有研究表明使用曲妥珠單抗和PTX注射液聯(lián)合生物治療和化療有顯著效果,可以提高總生存期,但該給藥組合方案會(huì)引起限制性毒性,并伴有腹瀉、疲勞、貧血、等副作用。

據(jù)此可考慮使用納米顆粒共同遞送多種藥物減少不良反應(yīng)。抗體偶聯(lián)納米顆粒(ACNs)因具有獨(dú)特的特點(diǎn),如特異性靶向譜、延長**組織停留時(shí)間、提高藥物生物利用度等被廣泛關(guān)注。 

各種抗體靶向納米顆粒正在開發(fā)中,赫賽汀綴合的納米顆粒已被用作原型,導(dǎo)致許多刺激反應(yīng)ACNs被認(rèn)為在循環(huán)中穩(wěn)定但在**部位可裂解,在臨床轉(zhuǎn)化中還存在一定難度。


研究表明,赫賽汀對(duì)在HER2 的特異性靶向特性不會(huì)因與納米顆粒的結(jié)合而減弱。一種常見的化學(xué)策略是通過酰胺或二硫鍵在單克隆抗體 (mAb) 和納米顆粒表面(即功能化脂質(zhì)體)之間建立共價(jià)鍵,它們可以穩(wěn)定血液中的 ACN,直到在**細(xì)胞中裂解。

一些報(bào)道表明,這些共價(jià)鍵在體內(nèi)是脆弱的循環(huán)和**微環(huán)境,這導(dǎo)致靶向效率受損并減少**細(xì)胞中的藥物積累。

不可降解的接頭,例如硫醇-醚 (–C–S–C–) 接頭,使 mAb 與納米顆粒表面的官能團(tuán)之間能夠穩(wěn)定結(jié)合。硫醇基團(tuán)必須通過外源性試劑引入 mAb,因此mAb 分子內(nèi)分子內(nèi)二硫鍵的還原可能導(dǎo)致結(jié)合能力受損以及制造程序復(fù)雜性增加。 

在本次研究中,科研人員利用不可生物降解的接頭碳-氮單接頭(-C-N-)作為抗體和納米顆粒之間的橋梁,以提高血液循環(huán)和**微環(huán)境的穩(wěn)定性。這是第一次使用-C-N-連接抗體和納米顆粒以形成ACN。

同時(shí),PTX 在生理循環(huán)中納米顆粒中的穩(wěn)定摻入和**細(xì)胞內(nèi)的時(shí)間控制分解是成功設(shè)計(jì) ACN的要點(diǎn)。 

載有 PTX 的脂質(zhì)體納米顆粒在生理循環(huán)中不穩(wěn)定,而具有嵌段共聚物的膠束,例如聚(ε-己內(nèi)酯)-共聚(環(huán)氧乙烷)(PCL-PEG)具有安全、無毒、生物相容性和非免疫原性,還能與PTX緊密結(jié)合在半結(jié)晶PCL核心內(nèi)。

此外,由于PCL和PTX在生理?xiàng)l件下的高結(jié)晶度,負(fù)載PTX的PCL-PEG膠束的臨界膠束濃度(CMC)低于其他非結(jié)晶兩親共聚物膠束,可防止快速分解和藥物泄漏體的問題。

據(jù)報(bào)道,蠕蟲狀納米載體能夠比球形膠束更有效地逃離吞噬細(xì)胞系統(tǒng),向**裝載和輸送更多的藥物,并且穿透力更強(qiáng),據(jù)此科研學(xué)者研究載有 PTX 的 PCL-PEG 蠕蟲樣膠束通過碳-氮單接頭 (-C-N-) 與赫賽汀綴合在治療 HER2 陽性乳腺癌中的遞送效果。

在本研究中,使用單甲氧基聚(乙二醇)-聚(ε-己內(nèi)酯)嵌段共聚物(PCL-MPE)和甲醛聚(乙二醇)-聚(ε-己內(nèi)酯)嵌段共聚物(PCL-PEG-CHO)作為優(yōu)化的基質(zhì),構(gòu)建具有醛暴露在納米遞送系統(tǒng)(命名為 PTX@PCL-PEG)外表面的蠕蟲狀膠束。

然后通過赫賽汀的胺基與錨定在膠束表面的醛之間的反應(yīng)制備靶向納米顆粒(命名為PTX@PCL-PEG-赫賽汀),然后形成亞胺雙鍵(-C=N-)。


結(jié)論

綜上科研人員構(gòu)建了一個(gè)赫賽汀偶聯(lián)PTX負(fù)載PCL-PEG蠕蟲狀納米晶體膠束原型,使用-C-N-連接赫賽汀和膠束組分,用于HER2 陽性乳腺癌的靶向和組合治療。PTX@PCL-PEG-赫賽汀作為一種ACNs,由于連接PEG-PCL/PTX蠕蟲狀納米晶膠束的不可生物降解的-C-N-接頭,在血液循環(huán)和**微環(huán)境中保持相對(duì)穩(wěn)定。這表明該輸送系統(tǒng)可用于 HER2 陽性乳腺癌的聯(lián)合治療。

本文涉及的科研材料

PCL-PEG-CHO 聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-膽固醇

http://m.yd6080.com/pro/pro-2313.html

PCL-MPEG 聚己內(nèi)酯-甲氧基聚乙二醇

http://m.yd6080.com/pro/pro-2181.html

PTX-PCL-PEG 紫杉醇-聚己內(nèi)酯-聚乙二醇

http://m.yd6080.com/pro/pro-39598.html

PCL-PEG-Herceptin 聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-抗體 

http://m.yd6080.com/pro/pro-39599.html

負(fù)載PTX的納米膠束

http://m.yd6080.com/pro/pro-39593.html

負(fù)載PCL-PEG的納米膠束

http://m.yd6080.com/pro/pro-39594.html

赫賽汀負(fù)載納米膠束

http://m.yd6080.com/pro/pro-39595.html

PCL-PEG-PCL 聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯

http://m.yd6080.com/pro/pro-1182.html

PCL-PTX 聚己內(nèi)酯-紫杉醇

http://m.yd6080.com/pro/pro-39596.html

本文涉及的定制技術(shù)

PEG衍生物定制

http://m.yd6080.com/pro/proc-383.html

納米載體定制技術(shù)

http://m.yd6080.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術(shù)

http://m.yd6080.com/pro/proc-517.html

聚合物納米膠束定制

http://m.yd6080.com/pro/pro-39597.html

原文獻(xiàn)鏈接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961219305198

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