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angiopep-2 肽修飾脂質(zhì)多聚P(MIs)25納米顆粒遞送TMZ用于聯(lián)合ZL

時間:2022-02-17 15:56:18       瀏覽:933

膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)是常見的原發(fā)性腦**,目前常見的治療方法是手術(shù)切除,輔助放療和化療。有研究表明在放療(RT)中加入替莫唑胺(TMZ)可提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者的生存率,但TMZ+RT會對患者造成過度毒性。基于此,有科研團(tuán)隊研究制備了angiopep-2(A2)修飾的脂質(zhì)多聚(缺氧放射致敏多前藥)納米顆粒用于TMZ遞送(A2-P(MIs)25/TMZ)以實現(xiàn)對膠質(zhì)瘤的協(xié)同作用。


文獻(xiàn)簡述

眾所周知,神經(jīng)膠質(zhì)瘤由于其**內(nèi)缺氧而對輻射更具抵抗力,作為放射增敏劑硝基咪唑衍生物的甲硝唑 (MIs)在試驗中效果不佳,使用這種神經(jīng)毒性藥物的允許劑量可達(dá)到的低血漿濃度,但高劑量MI和神經(jīng)毒性作用限制了其臨床應(yīng)用。因此,使用硝基咪唑進(jìn)行缺氧細(xì)胞放射增敏的主要挑戰(zhàn)是開發(fā)一種提高**中藥物濃度并盡量減少其對正常組織的毒副作用的平臺。

替莫唑胺 (TMZ) 是一種釋放 DNA 烷化劑的前藥,可穿透血腦屏障 (BBB),是GBM患者最有效的藥物。但TMZ存在一定的風(fēng)險和副作用不能單獨使用。近期研究表明,放療(RT)加TMZ可以延長GBM患者的生存期,但TMZ聯(lián)合放射治療GBM增加了對患者的嚴(yán)重副作用。因此需要開發(fā)新的方法來解決這一問題。

最近納米粒子治療載體在**部位實現(xiàn)有效的協(xié)同治療被廣泛關(guān)注,這些藥物載體通過增強的通透性和保留(EPR)效應(yīng)與細(xì)胞表面受體結(jié)合的配體靶向**,且藥物輸送系統(tǒng)必須通過BBB輸送藥物才能進(jìn)行膠質(zhì)瘤治療。 

這里科研學(xué)者采用RAFT聚合合成了Poly-(MIs)25 (P(MIs)25)作為疏水核,對缺氧**具有放射增敏作用。然后,P(MIs)25 與 TMZ、DSPE-PEG2000、卵磷脂和 A2-DSPE-PEG2000 通過一步納米沉淀步驟自組裝成 A2-P(MIs)25/TMZ。

A2-P(MIs)25/TMZ 主要由兩個不同的功能成分組成:

疏水性 P(MIs)25 核心的優(yōu)點(1) 增加缺氧**的 RT 敏感性,和封裝水溶性差的 TMZ 以實現(xiàn) TMZ 和 RT 對抗膠質(zhì)瘤的協(xié)同作用;

(2) 核和殼界面處的脂質(zhì)單層修飾A2以增強神經(jīng)膠質(zhì)瘤靶向和組織穿透。

這些特性使A2-P(MIs)25/TMZ 成為協(xié)同TMZ和RT對抗膠質(zhì)瘤的優(yōu)秀載體。為了確認(rèn)我們的A2-P(MIs)25/TMZ 的協(xié)同 TMZ 和 RT,構(gòu)建了沒有放射增敏的A2-PLGA/TMZ 作為對照。

尾靜脈注射后,A2-P(MIs)25/TMZ由于EPR效應(yīng)和活性靶點,能夠穿透血腦屏障進(jìn)入膠質(zhì)瘤。然后通過內(nèi)吞作用將其內(nèi)化到細(xì)胞中。缺氧可通過六個電子的轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)疏水性 P(MIs)25核心轉(zhuǎn)化為 P(NH 2 s)25。

由于它們的電子親和力,MIs增加了抗輻射缺氧細(xì)胞的放射敏感性,增強了電離輻射引起的 DNA 損傷。TMZ與P(MIs)25放射增敏作用相結(jié)合,增強了針對膠質(zhì)瘤的協(xié)同放化療。

P(MIs)25 和 A2-DSPE-PEG2000 的合成與表征

首先,合成 MI-MA。MI-MA 的形成通過1? H NMR 和13? C NMR 光譜證實,并顯示了 MI-MA 的所有特征峰和積分值。用高分辨率質(zhì)譜進(jìn)一步檢查所得 MI-MA 以確定其質(zhì)量和分子式。結(jié)果與 MI-MA 的預(yù)期公式一致。MI-MA的質(zhì)量和分子式確定為MS(m/z):240.09 [M + H] +;C 10 H 13 N 3 O 4計算的質(zhì)量是 239.09。這些數(shù)據(jù)證實已經(jīng)合成了MI-MA。其次,通過RAFT聚合制備P-(MIs)25。獲得了 P(MIs)25。1 H NMR 光譜充分證實了化學(xué)結(jié)構(gòu),P(MIs)25 的聚合度 (DP) 由1? H NMR 端基分析計算得出。

此外,GPC 結(jié)果表明 P(MIs)25 的分子量分布較窄。DSPE-PEG2000-PDP 用A2通過硫醇-二硫化物交換進(jìn)行化學(xué)修飾。分配給釋放的 2-吡啶硫酮的 343 nm 處的吸收峰表明 A2 已與 DSPE-PEG2000-PDP 綴合形成 A2-DSPE-PEG2000。30 h 后 343 nm 處的吸光度峰沒有變化,表明硫醇交換反應(yīng)幾乎完成。

A2-P(MIs)25/TMZ 的制備

P(MIs)25、DSPE-PEG2000、A2-DSPE-PEG2000、TMZ 和卵磷脂通過一步納米沉淀步驟自組裝成 A2-P(MIs)25/TMZ。

結(jié)論

綜上科研團(tuán)隊成功制備了A-2修飾的低氧放射致敏多聚前藥納米顆粒被開發(fā)用于遞送 TMZ(A2-P(MIs)25/TMZ,用于膠質(zhì)瘤協(xié)同 TMZ 和 RT 治療。體內(nèi)外實驗結(jié)果表明,A2-P(MIs)25/TMZ可以有效地靶向膠質(zhì)瘤以增加TMZ和MIs的濃度。能有效抑制膠質(zhì)瘤的生長,提高存活時間,且無副作用,是協(xié)同治療膠質(zhì)瘤理想的新策略。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://m.yd6080.com/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-DOX 磷脂-聚乙二醇-阿霉素

http://m.yd6080.com/pro/pro-13103.html

DSPE-PEG-PDP 磷脂-聚乙二醇-丙酰胺雙巰基吡啶

http://m.yd6080.com/pro/pro-13050.html

DSPE-PEG-Angiopep-2 磷脂-聚乙二醇-**微環(huán)境穿膜肽2

http://m.yd6080.com/pro/pro-39194.html

Angiopep-2-SH 巰基偶聯(lián)多肽

http://m.yd6080.com/pro/pro-39195.html

Angiopep-2修飾納米顆粒

http://m.yd6080.com/pro/pro-39196.html

TMZ偶聯(lián)納米顆粒

http://m.yd6080.com/pro/pro-39197.html

MIs偶聯(lián)納米顆粒

http://m.yd6080.com/pro/pro-39198.html

DOX-SH 巰基修飾阿霉素

http://m.yd6080.com/pro/pro-3985.html

DOX 阿霉素(科研用)

http://m.yd6080.com/pro/pro-37232.html

PLGA 聚乳酸

http://m.yd6080.com/pro/pro-2389.html

本文涉及的合成技術(shù)

磷脂-PEG偶聯(lián)技術(shù)

http://m.yd6080.com/pro/progc-392-382.html

納米載體定制技術(shù)

http://m.yd6080.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術(shù)

http://m.yd6080.com/pro/proc-517.html

多肽定制技術(shù)

http://m.yd6080.com/pro/progc-540-513.html

原文獻(xiàn)鏈接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6394306/

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西安瑞禧生物公司可提供:進(jìn)口改性磷脂、PEG衍生物、基礎(chǔ)活性熒光染料、熒光探針、蛋白質(zhì)交聯(lián)劑、納米金、量子點、二氧化硅 納米顆粒、定制類聚合物等等。

rxywx.2022.2.17

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