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背景

糖尿病腎病 (DN) 是一種高危風險性疾病，易導致I型和II型糖尿病患者末期腎功能衰竭。但由于遺傳問題、青春期提前、糖尿病風險增加等原因使得DN已成為全球流行病，然目前還沒有能夠有效緩解或阻止其惡化的臨床療法或藥物。為解決這一難題，有科研團隊嘗試制備了腎靶向大黃酸 (RH) 負載的脂質納米顆粒 (KLPPR)，實驗發現可以有效克服腎臟輸送障礙。

介紹

由于糖尿病腎病風險極高，所以發現治療DN的有效藥物是一個挑戰，據報道大黃酸 (RH) 是一種蒽醌類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用,并因其抗糖尿病活性引起廣泛關注。此外，RH膠囊在中國已獲準用于II期臨床試驗（臨床試驗批準文號：2008L03643）。

 此外，RH 可以通過抑制信使核糖核酸（mRNA）轉錄和腎小管上皮細胞中血小板反應蛋白-1 (TSP-1) 和轉化生長因子-β1 (TGF-β1) 的表達以及減少腎臟炎癥來保護腎臟的內在功能。因此，RH在DN治療中發揮著多靶點、多層次的作用。但RH溶解性差、半衰期短、腎蓄積率低、生物利用度差等副作用阻礙了其臨床應用。

有科研報道納米顆粒非常適合負載和輸送難溶性藥物，具有提高生物利用度、維持長期血液循環和實現靶向分布的能力，由于增強的滲透性和保留作用在抗**治療中尤其成功。

但由于腎臟具有選擇特定尺寸納米顆粒的先天能力，因此構建基于納米顆粒的腎臟疾病療法的設計標準是將納米顆粒的尺寸控制在特定區域。DN 中腎臟系膜可以隔離 30 ~ 80 nm 的納米顆粒，從而減少肝臟潴留和肝毒性。

有研究報告已經證明負載RH 的納米顆粒遞送系統可以改善溶解度和血液循環時間，但用于 DN 治療的高效納米顆粒靶向遞送系統還有待開發。

另一個顧慮是如果納米顆粒不能被腎細胞迅速內化，它們將很快從尿液中排出，影響藥物滲透效果。因此，仍然需要努力克服腎細胞低效的細胞攝取和 DN 治療中納米顆粒的快速尿排泄的障礙。

在此，科研團隊研究發現脂質納米粒（Liponanoparticles）是一種自組裝的蛋黃-殼納米載體系統，由水溶液中外部脂質殼和內部納米顆粒核之間的靜電或疏水相互作用產生，其擁有高載藥量，穩定性好，脂質層容易修改的優點。另外，具有獨特CSAVPLC序列的腎靶向肽 (KTP) 是彈性蛋白樣肽，已被證明可有效識別和促進腎細胞的內吞作用，并且有研究表明，KTP 修飾的前藥可顯著改善向腎臟的藥物遞送和腎小管細胞、內皮細胞、系膜細胞和足細胞的快速細胞內化。

在此科研學者提出了兩步納米級聯的概念，包括大小控制和增強腎細胞攝取，以提供安全有效的DN治療。脂質納米粒子的尺寸維持在 30 ~ 80 nm 范圍內，允許它們通過腎小球濾過膜，KTP 裝飾通過基于彈性蛋白樣肽的配體/受體識別促進腎細胞攝取和內化。

綜上科研團隊合成了聚己內酯-聚乙烯亞胺（PCL-PEI）和負載RH的PCL-PEI納米顆粒（PPR）。在用KTP 修飾的1,2-二硬脂基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇 (DSPE-PEG-KTP) 脂質層包被后，開發了負載 RH 的 KTP 修飾的脂質體 PCL-PEI 納米粒子 (KLPPR)通過帶正電的 PPR 核心和帶負電的脂質層之間的靜電相互作用。

結論

科研團隊據此成功開發了負載RH的KTP修飾的脂質體 PCL-PEI 納米粒子 (KLPPR)通過帶正電的 PPR 核心和帶負電的脂質層之間的靜電相互作用。KLPPR在高包封率、載藥量、緩釋、良好的穩定性和生物相容性、快速的細胞攝取和通過非溶酶體途徑的內吞作用方面表現出眾多優勢，可以有效克服腎臟輸送障礙。

材料

DSPE-PEG2000

http://m.yd6080.com/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-NHS

http://m.yd6080.com/pro/pro-826.html

DSPE-PEG Cy5.5

http://m.yd6080.com/pro/pro-2668.html

DSPE-PEG-KTP 靶向肽 (KTP) 修飾聚乙二醇磷脂

http://m.yd6080.com/pro/pro-37399.html

DOPE 1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺

http://m.yd6080.com/pro/pro-745.html

靶向肽KTP修飾前藥

http://m.yd6080.com/pro/pro-37400.html

COOH-PCL 羧基封端修飾聚己內酯

http://m.yd6080.com/pro/pro-37401.html

Cy5-NHS

http://m.yd6080.com/pro/pro-31583.html

NHS

http://m.yd6080.com/pro/pro-1030.html

PCL-PEI 聚己內酯-聚乙烯亞胺

http://m.yd6080.com/pro/pro-1462.html

DCC

http://m.yd6080.com/pro/pro-1033.html

MTT

http://m.yd6080.com/pro/pro-37294.html

蛋黃殼納米復合材料

http://m.yd6080.com/pro/pro-18780.html

負載大黃酸RH的納米顆粒

http://m.yd6080.com/pro/pro-37402.html

納米顆粒負載紫杉醇

http://m.yd6080.com/pro/pro-37403.html

納米顆粒負載阿霉素

http://m.yd6080.com/pro/pro-37404.html

納米顆粒負載10-羥基喜樹堿

http://m.yd6080.com/pro/pro-37405.html

本文涉及的合成技術

磷脂-PEG偶聯技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-392-382.html

載藥脂質體定制及其他脂質體定制技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-532-517.html

納米載體定制技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-558-513.html

熒光染料標記定制

http://m.yd6080.com/pro/progc-453-445-7.html

納米顆粒偶聯多肽

http://m.yd6080.com/pro/pro-37270.html

多肽偶聯技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-540-513.html

前體藥物偶聯標記技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-561-513.html

原文獻鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6735513/

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