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背景

據(jù)報(bào)道，前瞻性治療蛋白和肽（TPPs）由于生物活性，特異性等優(yōu)點(diǎn)受到廣泛關(guān)注，但是在給藥途徑中，口服TPPs具有極端親水性、一定的凈電荷和較大的分子量使得受困于腸道粘液中難以吸收，為解決這一難題，科研團(tuán)隊(duì)研究了一種由細(xì)胞穿透肽（CPP）構(gòu)建的顆粒復(fù)合物CPP/TPP/NP促進(jìn)黏液滲透，實(shí)現(xiàn)口服輸送。

簡介

腸道黏液屏障的滲透性差通常限制了預(yù)期治療性蛋白質(zhì)和肽 (TPP) 的口服遞送效率，科研團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞穿透肽(CPPs)是一類功能寡肽和侵入性滲透增強(qiáng)子，可幫助TPP轉(zhuǎn)移并脫離細(xì)胞，并能夠與TPPs或納米粒子(NPs)的共價共軛和與TPPs9的靜電配合物。然而，有報(bào)道CPP和CPPTP偶聯(lián)物或靜電配合物的藥理活性會降低，因此也需要對CPP進(jìn)行足夠的保護(hù)。

而用于口服TPPs結(jié)構(gòu)二氧化硅納米顆粒(MSNs)具有可調(diào)多孔和表面性能、高穩(wěn)定性和良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，此外，親水和電中性聚乙二醇(PEG)片段在口服輸送領(lǐng)域具有以下幾種優(yōu)勢：

（1）聚乙二醇鏈構(gòu)象熵的損失大排除體積和低界面自由能在水介質(zhì)導(dǎo)致空間排斥，從而減少交互修飾的載體和黏液以及與粘蛋白的非特異性結(jié)合，其中形成的蛋白冠通常會減少細(xì)胞攝取。

（2）電中性聚乙二醇可以屏蔽修飾載體的表面電荷使得載體與黏液之間的靜電相互作用降低。

（3）親水聚乙二醇聚合物可阻礙載體與黏液的疏水作用而降低粘附。電中性和親水性聚乙二醇修飾的載體表現(xiàn)出更少的粘附和更多的滲透，促進(jìn)載體與腸壁或細(xì)胞膜的接觸，并在粘液條件下進(jìn)行進(jìn)一步的細(xì)胞攝取。

（4）PEG對NPs的修飾可以提高生物相容性，較強(qiáng)的空間保護(hù)和對蛋白水解的抗性進(jìn)一步促進(jìn)二氧化硅經(jīng)PEG修飾后二氧化硅NPs的穩(wěn)定性。

在上述基礎(chǔ)上，科研團(tuán)隊(duì)為了促進(jìn)黏膜滲透并提供保護(hù)，將負(fù)電荷CPP和TPP修飾的二氧化硅NPs(CPP@NP和TPP@NP)混合形成靜電顆粒復(fù)合物CPP/TPP/NP。為了達(dá)到高負(fù)載水平，通過孔隙增大合成了大多孔MSNs(LMSNs)。另外，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，還使用ph敏感的海藻酸鈉(ALG)涂層覆蓋CPP/TPP/NP陽性涂層外。

結(jié)論

綜上研發(fā)的一種黏液穿透性靜電顆粒復(fù)合物CPP/TPP/NP可促進(jìn)黏液滲透，實(shí)現(xiàn)口服輸送。cpp的參與和peg的修飾顯著增強(qiáng)了細(xì)胞的攝取、胞吐作用。同時，NP介導(dǎo)的CPP/TPP/NP主要通過吸附內(nèi)吞機(jī)制被吸收，特別是網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。CPP/TPP/NP也促進(jìn)溶酶體途徑和ER-GA途徑。此外，添加ph敏感的ALG涂層和合成的穩(wěn)定的二氧化硅NP確保了負(fù)載RGH的穩(wěn)定性。

本文涉及的科研材料

FITC

http://m.yd6080.com/pro/pro-30750.html

FITC-BSA（熒光標(biāo)記牛血清白蛋白）

http://m.yd6080.com/pro/pro-1208.html

DAPI

http://m.yd6080.com/pro/pro-4993.html

Cy3-BSA

http://m.yd6080.com/pro/pro-1210.html

本文涉及的合成技術(shù)

熒光染料標(biāo)記定制

http://m.yd6080.com/pro/progc-453-445-7.html

PEG衍生物偶聯(lián)標(biāo)記

http://m.yd6080.com/pro/progc-426-383.html

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原文獻(xiàn)鏈接：

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/bm/c9bm00274j/unauth