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葉酸同嘌呤，嘧啶一樣都是核酸代謝的必需物質(zhì)，抗代謝藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與它們相似，在體內(nèi)能與葉酸或核苷酸中的嘌呤和嘧啶發(fā)生特異性對(duì)抗作用，它們可取代上述代謝物而競(jìng)爭(zhēng)性地與酶結(jié)合，從而千擾了核酸代謝，影響DNA, RNA和蛋白質(zhì)的合成。聚乙二醇修飾藥物可以明顯改善藥物分子的水溶性,體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為,使藥物在體內(nèi)具有靶向性,提高藥效,減少其對(duì)機(jī)體健康組織的損傷

1.甲氨蝶呤MTX

能較強(qiáng)地抑制二氫葉酸還原酶，對(duì)胸腺嘧啶核苷合成酶也有抑制作用，從而對(duì)DNA和RNA

的合成均可抑制，對(duì)所有細(xì)胞的核酸代謝都產(chǎn)生致命的作用。臨床用于急性白血病和絨毛膜

上皮癌的治療。與亞葉酸鈣合用可降低毒性。

聚乙二醇甲氨蝶呤衍生物：

mPEG-MTX甲氧基聚乙二醇甲氨蝶呤

COOH-PEG-MTX羧基聚乙二醇甲氨蝶呤

CHO-PEG-MTX丁醛聚乙二醇甲氨蝶呤

SS-PEG-MTX琥珀酸琥珀酰亞胺酯聚乙二醇甲氨蝶呤

NCO-PEG-MTX 異氰酸酯聚乙二醇甲氨蝶呤

ALD-PEG-MTX醛基聚乙二醇甲氨蝶呤

SC-PEG-MTX琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇甲氨蝶呤

 2.拉泰曲克( Tomudex )

葉酸類TS抑制劑與臨床上廣泛應(yīng)用的嘧啶類TS抑制劑5-氟尿嘧啶相比也有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn):一是無(wú)需代謝活化，二是避免了5- Fu嵌入核酸所產(chǎn)生的毒性。通過(guò)對(duì)TS的天然輔酶進(jìn)行一系列的結(jié) 構(gòu)改造設(shè)計(jì)合成了拉泰曲克。拉泰曲克雖然與純化的L1210細(xì)胞TS結(jié)合相對(duì)較弱( K=0.65μ M),產(chǎn)生的毒性。但是對(duì)于L1210細(xì)胞具有極強(qiáng)的細(xì)胞毒作用( ICso=0.0067uM )。 這得益于它與細(xì)胞的還原葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和FPGS的高度親和力，使它能被細(xì)胞有效地?cái)z取和多谷氨酸化。

 聚乙二醇拉泰曲克衍生物：

mPEG-Tomudex甲氧基聚乙二醇拉泰曲克

COOH-PEG-Tomudex羧基聚乙二醇拉泰曲克

SS-PEG-Tomudex琥珀酸琥珀酰亞胺酯聚乙二醇拉泰曲克

SC-PEG-Tomudex琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇拉泰曲克

ALD-PEG-Tomudex醛基聚乙二醇拉泰曲克

CHO-PEG-Tomudex丁醛聚乙二醇拉泰曲克

NCO-PEG-Tomudex 異氰酸酯聚乙二醇拉泰曲克

3. 依達(dá)曲沙 Edatrexate(10－EDAM)

依達(dá)曲沙為氨甲蝶呤類似物，它是通過(guò)對(duì)氨甲蝶呤橋區(qū)域(9、10位)的結(jié)構(gòu)修飾來(lái)提高在腫瘤和非腫瘤組織間攝取和保留的選擇性。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，依達(dá)曲沙在動(dòng)物實(shí)體瘤模型和人腫瘤異種移植模型(如人瘤裸鼠移植MX－1，LX－1，CX－1)的治療選擇性比氨甲蝶呤有顯著提高。

聚乙二醇化依達(dá)曲沙衍生物：

mPEG-10－EDAM甲氧基聚乙二醇依達(dá)曲沙

COOH-PEG-10－EDAM羧基聚乙二醇依達(dá)曲沙

SS-PEG-10－EDAM琥珀酸琥珀酰亞胺酯聚乙二醇依達(dá)曲沙

SC-PEG-10－EDAM琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇依達(dá)曲沙

ALD-PEG-10－EDAM醛基聚乙二醇依達(dá)曲沙

CHO-PEG-10－EDAM丁醛聚乙二醇依達(dá)曲沙

NCO-PEG-10－EDAM 異氰酸酯聚乙二醇依達(dá)曲沙