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目前癌癥傳統(tǒng)的治療手段，如手術(shù)、化療、放療等由于毒副作用治療效果并不理想。有研究發(fā)現(xiàn)基因療法中反義療法是一種很有前景的癌癥治療方法，其中反義寡脫氧核苷酸（ASODN）可通過Watson-Crick堿基配對直接干擾來源于**細(xì)胞的靶RNA的一系列生物學(xué)事件，進(jìn)而發(fā)揮抗**治療作用。據(jù)此科研團(tuán)隊(duì)成功配制了一種新型GEL-DGL-FA-ASODN-DCA納米復(fù)合材料，以有效地將基因傳遞到目標(biāo)RNA。

文獻(xiàn)簡述

一般來說，癌細(xì)胞過度快速增殖引起局部缺氧是實(shí)體瘤的重要特征，缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）是調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的核心轉(zhuǎn)錄因子，在**血管生成、能量代謝、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程中起關(guān)鍵作用。

其中HIF-1α參與多種**信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞存活，抑制**細(xì)胞凋亡，可作為開發(fā)癌癥治療藥物的分子靶點(diǎn)。之前的研究中基于反義寡核苷酸 (ASODN) 治療策略引起了廣泛關(guān)注，ASODN介導(dǎo)的干預(yù)是理想方法，其通過將HIF-1αASODN 序列 (5-GCC GGC GCC CTC CAT-3) 與靶mRNA片段競爭性結(jié)合來操縱靶基因表達(dá)，這會導(dǎo)致RNase-H介導(dǎo)的靶 mRNA 切割或轉(zhuǎn)錄抑制。

然而，HIF-1αASODN片段在體內(nèi)具有非特異性，會引起毒副作用，需要開發(fā)具有靶向特異性、細(xì)胞內(nèi)化和高效溶酶體逃逸能力等優(yōu)秀基因傳遞載體。

有研究表明陽離子聚合物，如聚乙烯亞胺 (PEI) 和聚酰胺胺 (PAMAM)，是理想的基因傳遞載體，具有低免疫反應(yīng)且易于裝飾。但其具有高細(xì)胞毒性和低生物相容性使得應(yīng)用受到了阻礙，而以聚賴氨酸（PLL）為結(jié)構(gòu)單元的樹枝狀聚賴氨酸（DGL）保留了PLL的主要特性，并且結(jié)構(gòu)靈活、生物相容性好、無毒性、可生物降解，其降解產(chǎn)物賴氨酸是人體必需氨基酸，大大降低了載體的毒副作用。

在目前的研究中，DGL已被廣泛用作藥物和基因的遞送載體。且DGL具有大量的正電荷，有利于在合成過程中與帶負(fù)電荷的ASODN發(fā)生靜電引力，形成穩(wěn)定的復(fù)合物。這使得將ASODN轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞中的靶基因成為可能，實(shí)現(xiàn)基因的抗癌功效。

普通DGL的粒徑較小，很容易被腎臟排泄和去除，而DGL中賴氨酸的氨基在生理?xiàng)l件下通常已經(jīng)被質(zhì)子化，DGL被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞溶酶體后不能進(jìn)一步吸收質(zhì)子，影響并限制載體從溶酶體中逸出。因此，需要優(yōu)化載體粒徑，修飾DGL可逆地阻斷DGL的正電荷，實(shí)現(xiàn)血液循環(huán)時(shí)間長、毒性低的效果。

科研人員發(fā)現(xiàn)明膠（GEL）是一種具有良好生物相容性和降解性的天然高分子蛋白，廣泛用于合成藥物載體。可以通過優(yōu)化各種參數(shù)來制備理想尺寸的凝膠納米粒子。據(jù)此科研團(tuán)隊(duì)以所需直徑的凝膠納米粒子為內(nèi)核，在其表面接枝DGL，合成了尺寸范圍為150-190 nm的載體。為了增強(qiáng)載體對**細(xì)胞的特異性靶向性，進(jìn)一步用配體葉酸（FA）修飾DGL，從而通過FA受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用有效實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)化。

另外為了提高溶酶體逃逸的能力，使用各種配體對DGL進(jìn)行了化學(xué)修飾。1, 2-二羧酸-環(huán)己烯酸酐 (DCA) 是一種小分子酸酐常用于修飾大分子。本研究中，DCA 作為另一種配體來修飾 DGL 上的氨基。此外，DCA引入的羧基使DGL攜帶足夠的負(fù)電荷，避免了血液成分的聚集，降低了毒副作用。

結(jié)論

綜上科研團(tuán)隊(duì)成功制備了新型負(fù)載HIF-1αASODN的納米復(fù)合材料，并將其表征為基因傳遞系統(tǒng)。在GEL-DGL-FA-ASODN-DCA 納米復(fù)合材料中引入明膠核心提供了170-192nm的所需尺寸范圍，以延長血液循環(huán)時(shí)間并增強(qiáng)滲透性和保留效果。FA和DCA依次與DGL綴合以提高對**的特異性并從溶酶體中逃脫。外源性HIF-1αASODN與靶RNA的相互作用也大大抑制了**的生長。

本文涉及的科研材料

GEL-DGL-FA 明膠-聚賴氨酸-葉酸

http://m.yd6080.com/pro/pro-42997.html

DGL-G5 樹枝狀多聚賴氨酸

http://m.yd6080.com/pro/pro-42998.html

Fmoc-NH2-PEG-COOH 蘇氨酸磷酸芐酯-氨基-聚乙二醇-羧基

http://m.yd6080.com/pro/pro-42999.html

FA-PEG-COOH 葉酸-聚乙二醇-羧基

http://m.yd6080.com/pro/pro-1037.html

Cy5.5-NHS 花菁染料Cy5.5偶聯(lián)活性酯

http://m.yd6080.com/pro/pro-32238.html

DAPI染色劑

http://m.yd6080.com/pro/pro-4993.html

MTT-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑

http://m.yd6080.com/pro/pro-37294.html

Lyso-Tracker Green-溶酶體綠色熒光探針

http://m.yd6080.com/pro/pro-37295.html

本文涉及的科研定制技術(shù)

PEG衍生物定制

http://m.yd6080.com/pro/proc-383.html

納米載體定制技術(shù)

http://m.yd6080.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術(shù)

http://m.yd6080.com/pro/proc-517.html

聚合物納米膠束定制

http://m.yd6080.com/pro/pro-39597.html

熒光染料標(biāo)記

http://m.yd6080.com/pro/proc-445.html

熒光探針定制

http://m.yd6080.com/pro/pro-40564.html

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