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據報道**消融和免疫治療結合是一種理想的抗**復發和轉移策略。但免疫抑制性**微環境抑制了效應免疫細胞的活性,系統性免疫調節對于刺激**微環境和增強抗**治療效果非常重要。據此有科研團隊設計構建了通過熱敏鍵與PD-L1 抑制劑 (BMS-1) 綴合的聚乙二醇 (PEG) 穩定的鉑 (Pt) 納米粒子 (Pt NPs)。實驗結果表明,在近紅外 (NIR) 照射下,BMS-1 被釋放,馬來酰亞胺 (Mal) 被暴露在Pt NPs 的表面,捕獲從消融的**細胞釋放的抗原,導致抗原內化和呈遞增強。
文獻簡述
放射療法、光動力療法 (PDT) 、光熱療法 (PTT) 等可治療不可切除的微創策略局部**。PTT在暴露于近紅外 (NIR) 光后通過熱療觸發癌細胞死亡和**微血管系統的破壞,但PTT治療后殘留的壞死和凋亡**細胞會釋放引發**特異性免疫反應的抗原并促進促炎因子產生,因此,有必要將**消融與系統免疫調節相結合以增強**特異性免疫反應。
有研究表明鉑納米粒子 (Pt NPs)對癌細胞具有選擇性毒性并進行光熱轉換,在近-紅外照射下暴露,可靶向熱療和抗原釋放。此外,超小NPs還充當佐劑刺激樹突狀細胞 (DC) 成熟。
而足夠的抗原呈遞對于引發**特異性免疫反應至關重要。因此,促進抗原識別和抗原呈遞優化效應免疫細胞的刺激至關重要。由馬來酰亞胺 (Mal) 修飾的納米粒子 (NPs) 捕獲的抗原將形成原位疫苗,從而改善抗原呈遞。但Mal對大多數蛋白質高度敏感,Mal修飾的NPs也會與非抗原蛋白質結合。因此,在抗原暴露之前屏蔽 Mal 部分可以提高抗原捕獲效率。隨后被Pt NPs激活的DC將在內化含有**相關抗原的細胞碎片后將處理過的抗原呈遞給T細胞,從而引發免疫反應 。
雖然PTT消除了大多數**細胞,但剩余的細胞可以誘導免疫耐受微環境,這嚴重限制了抗癌免疫療法的功效。這里科研人員想到**通過上調PD-L1 逃避免疫消除,然后與**特異性T細胞上的抑制性受體 PD-1 結合,可抑制T 細胞活化和增殖。
在免疫檢查點阻斷 (ICB) 治療的背景下,PD-L1小分子抑制劑(BMS-1)具有低成本、高穩定性、高**穿透性等優勢。此外,BMS-1 可以很容易地用呋喃官能團進行修飾,在抗原釋放前屏蔽 Mal。
據此科研人員在智能響應系統中將Pt NPs與BMS-1相結合,通過熱敏Diels-Alder反應將BMS-1與Mal修飾的PEG偶聯,并以BMS-1偶聯PEG作為封端劑合成了I-Pt NPs提高生物相容性和功能性。響應NIR 激光照射下I-Pt NPs 經歷光熱轉換并觸發 PTT 介導的**消融。隨后的熱療釋放BMS-1并打開Mal。
Pt NPs的制備和表征
合成了M-Pt NPs和R-Pt NPs 作為對照,以證明 I-Pt NPs 的不同功能。M-Pt NPs 具有 mPEG 作為封端劑并表現出 PTT 和隨后的 DCs 成熟。R-Pt NPs 的封端劑是羅丹明 B (RhB)-呋喃-Mal 功能化的 PEG (R-PEG2k),它具有額外的抗原捕獲功能。最后,BMS-1-呋喃-Mal 功能化 PEG (I-PEG 2k ) 賦予 I-Pt NPs 上述所有特性,以及 PD-1/PD-L1 阻斷。I-PEG 2k和 R-PEG 2k是通過用糠醇酯化 BMS-1(PD-L1 抑制劑)或 RhB 并與 Mal-功能化羧基-PEG 2k (Mal-PEG 2k -COOH)綴合而獲得的通過呋喃和 Mal 基團之間的 Diels-Alder 反應??坊?BMS-1(或糠基 RhB)的合成通過1 H-NMR 和電噴霧電離質譜(ESI-MS)和 R-PEG 2k和 I-PEG 2k的1驗證H-NMR。
結論
綜上科研團隊設計制備了光熱敏感的PEG-capped Pt NPs,通過PTT消融**細胞和放大抗**免疫反應。NIR輻射進一步促進了高溫引發的Mal在Pt NPs上的暴露和BMS-1的釋放。暴露的Mal捕獲消融的**抗原并將其轉運至 DC,從而促進抗原呈遞過程。因此,Pt NPs可以通過PTT消融**,并通過增強抗原呈遞和T細胞浸潤來增強抗**免疫反應,從而防止**復發和轉移。
本文涉及的科研材料
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http://m.yd6080.com/pro/pro-11783.html
http://m.yd6080.com/pro/pro-33473.html
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MTT-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑
http://m.yd6080.com/pro/pro-37294.html
http://m.yd6080.com/pro/pro-42924.html
http://m.yd6080.com/pro/pro-42925.html
BMS-1-Mal-PEG BMS-1與馬來酰亞胺修飾的聚乙二醇偶聯
http://m.yd6080.com/pro/pro-42926.html
本文涉及的材料合成技術
http://m.yd6080.com/pro/proc-383.html
http://m.yd6080.com/pro/proc-445.html
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