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替莫唑胺和靶向siPLK1的多肽修飾納米膠束TMZ-A2PEC/siPLK用于膠質LZL

時間:2022-04-07 16:26:48       瀏覽:1069

神經膠質瘤是中樞神經系統(CNS)中最嚴重的原發性腦**,替莫唑胺(TMZ是治療膠質瘤的一線化療藥物,但其療效和臨床應用受到其耐藥性的限制。為解決上述問題,有科研團隊開發了一種嵌入TMZ 和靶向PLK1(siPLK1)的小干擾RNA (siRNA) 的angiopep-2 (A2) 修飾的聚合物膠束 (A2PEC) (TMZ-A2PEC/siPLK)來治療腦膠質瘤。


文獻簡述

一般來說,神經膠質瘤的治療受到血腦屏障(BBB)穿透的影響導致效果不佳。生存率較低,使用化療藥物TMZ,第二代咪唑四嗪衍生物,對于預防術后復發具有重要意義。然而TMZ在臨床應用中受到以下限制:耐藥性較強;會對造血干細胞造成損害;TMZ難溶于水;BBB的阻塞限制了其抗功效。

有研究表明使用納米粒子(NP)作為載體,將TMZ 有效地輸送到神經膠質瘤,可以解決上述問題,但TMZ的耐藥性并沒有改善。因此,還需要一種新的治療策略來改善其耐藥性。研究中發現Polo樣激酶 1 (PLK1) 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,在細胞周期中起關鍵調節作用。抑制PLK1可導致細胞周期停滯并增加膠質瘤細胞死亡

此外,有證據表明PLK1的小分子激酶抑制劑增加了**細胞對化療藥物的敏感性。之前有報道TMZ和PLK1抑制劑組合顯著抑制了膠質瘤的生長。PLK1抑制劑與TMZ 聯合使用可有效誘導 G2/M 期阻滯并抑制神經膠質瘤細胞中的細胞增殖和球體形成。據此可推斷聯合治療可以有效逆轉 TMZ 耐藥性。但該抑制劑的臨床應用受到脫靶和毒性的影響。

此外,科研人員想到使用小干擾RNA (siRNA)敲除PLK1可以解決上述問題,已成為一種新的治療策略,美國食品和藥物管理局(FDA)已批準siRNA療法的臨床實踐應用。

先前的研究使用缺氧反應性電離脂質體成功地將siPLK1遞送到神經膠質瘤細胞中,這在體外和體內都有效地抑制了神經膠質瘤細胞的生長。

在此,科研人員構建了一個NP藥物遞送系統,將TMZ和siPLK1共同遞送到膠質瘤細胞中,增強TMZ在膠質瘤治療中的敏感性和細胞凋亡。使用 angiopep-2 (A2) 來修飾聚合物膠束,它可以通過受體介導的轉運穿透BBB并大量積累。

經A2修飾的聚合物通過血腦屏障傳遞藥物治療效果得到了極大的提高。TMZ通過疏水相互作用被 A2-聚(乙二醇)(PEG)-聚(乙烯亞胺)(PEI)-聚(?-己內酯)(PCL)(A2PEC)膠束包裹。然后,siPLK1通過靜電相互作用與TMZ-A2PEC 膠束復合。得到的TMZ-A2PEC/siPLK1可以促進 siPLK1穿過BBB并保護siPLK1免受降解。


TMZ-A2PEC/siPLK1的制備和表征

TMZ通過疏水相互作用被包封在膠束核心中,形成TMZ-A2PEC。裸siPLK1很容易通過靜電相互作用與TMZ-A2PEC 復合形成TMZ-A2PEC/siPLK1。瓊脂糖凝膠電泳顯示當N/P比為1:1時siPLK1被TMZ-A2PEC完全吸附。

TMZ-A2PEC/siPLK1具有規則的球形。A2PEC、TMZ-A2PEC 和 TMZ-A2PEC/siPLK1 的平均粒徑分別為72.94nm、76.56nm 和82.22nm。A2PEC、TMZ-A2PEC和TMZ-A2PEC/siPLK1的zeta電位分別為26.00mV、26.60 mV 和 18.80 mV。TMZ-A2PEC/siPLK1的TMZ負載效率和負載量分別為91.69%和9.17%。

結論

綜上科研團隊成功制備A2修飾的納米載體用于TMZ和siPLK1的協同遞送的TMZ-A2PEC/siPLK1體內外實驗表明該膠束可以將化療藥物很好地靶向遞送到膠質瘤細胞中,這種聯合治療方式可顯著抑制**生長,提高小鼠存貨時間,是一種理想的逆轉TMZ耐藥性和提高治療效果的靶向遞送治療策略。

本文涉及的科研材料

OPSS-PEG-SVA 鄰吡啶基二硫化物-聚乙二醇-琥珀酰亞胺基戊酸

http://m.yd6080.com/pro/pro-40570.html

PCL-PEI 聚己內酯交聯聚乙烯亞胺

http://m.yd6080.com/pro/pro-40571.html

熒光素修飾單克隆抗體

http://m.yd6080.com/pro/pro-39100.html

TMZ-NPs 替莫唑胺負載納米粒子

http://m.yd6080.com/pro/pro-40572.html

PLK1-NPs PLK1抑制劑負載納米粒子

http://m.yd6080.com/pro/pro-40573.html

PLK1 -TMZ-NPs PLK1抑制劑-替莫唑胺-納米粒子

http://m.yd6080.com/pro/pro-40574.html

angiopep-2修飾聚合物膠束

http://m.yd6080.com/pro/pro-40575.html

angiopep-2-PEG-PEI(A2PEC)A2肽-聚乙二醇-聚己內酯

http://m.yd6080.com/pro/pro-40576.html

細胞膜熒光探針DiR,碘化物

http://m.yd6080.com/pro/pro-2987.html

LysoTracker Red 溶酶體紅色熒光探針

http://m.yd6080.com/pro/pro-37235.html

DAPI染色劑

http://m.yd6080.com/pro/pro-4993.html

MTT-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑

http://m.yd6080.com/pro/pro-37294.html

本文涉及的定制技術

PEG衍生物定制

http://m.yd6080.com/pro/proc-383.html

納米載體定制技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術

http://m.yd6080.com/pro/proc-517.html

聚合物納米粒子定制

http://m.yd6080.com/pro/pro-37593.html

合物膠束定制

http://m.yd6080.com/pro/pro-39236.html

多肽定制

http://m.yd6080.com/pro/progc-540-513.html

原文獻

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7229804/

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