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阿爾茨海默病 (AD) 是最常見的衰老癥，常規策略在臨床試驗中藥物的溶解度差，無法穿過血腦屏障 (BBB)。據此，有科研團隊嘗試設計了一種新型的PLGA納米粒子，通過加載Aβ生成抑制劑S1（PQVGHL 肽）和姜黃素來靶向AD發展中的有害因素，與腦靶向肽CRT結合，用于AD的記憶缺陷治療。 

文獻簡述

有研究表明減少Aβ 的產生并抑制大腦中的炎癥和氧化應激是治療AD的可行治療策略。抑制 β-淀粉樣前體蛋白裂解酶 1 (BACE1) 的活性是降低AD中Aβ水平的有效方法。但BACE1的抑制劑具有嚴重副作用。

除了產生 Aβ 的抑制劑外，許多神經保護化合物在AD治療中也顯示出前景，例如姜黃素（CUR）是一種來自草本植物姜黃的多酚化合物，具有神經保護作用，但其水溶性差和腦生物利用度低不能直接用于臨床。

此外，多因素聯合用藥比單一藥物治療更加有效，理想的載體可以同時遞送兩種或多種藥物，增加負載藥物的水溶性、生物利用度和，發揮更大的治療作用。

這里科研人員想到了PLGA 納米粒子載體，它被FDA批準用于治療各種疾病，具有優異的生物相容性、低細胞毒性和可生物降解性，是理想的藥物遞送平臺。然而，基于 PLGA 的納米療法仍然存在 BBB 穿透能力低的問題。 

為了提高藥物在BBB中的滲透性，肽載體通過化學綴合修飾 PLGA 納米顆粒證實有不錯效果。而鐵模擬環肽CRTIGPSVC (CRT) 作為一種安全、高效的肽載體，能夠靶向轉鐵蛋白和轉鐵蛋白受體 (TfR) 的蛋白質復合物并提高藥物的 BBB 滲透性 。在據此，科研學者設計了新的 PLGA 納米粒子，以同時遞送 S1 肽姜黃素，它們與 CRT 結合以增加大腦的生物利用度，封裝藥物的體內半衰期和治療效果。

PLGA納米粒子的制備

乳液-溶劑蒸發法用于制備PLGA納米粒子。

將 100 μg 姜黃素添加到二氯甲烷中的PLGA-PEG共聚物溶液中，并在室溫下保持30分鐘并間歇渦旋。將混合物以40%振幅超聲處理 45 秒以形成乳液（w/o），然后加入 2 mL 1% 膽酸鈉并以 40% 振幅超聲處理 1 分鐘以獲得第二乳液（w/o/w ）。將 PLGA-姜黃素混合物逐滴加入 0.5% 膽酸鈉水溶液中，該水溶液用作表面活性劑，在 4°C 中等磁力攪拌 4 小時，通過以 14500 rpm 離心 45 分鐘收集納米顆粒并洗滌 3 次0.01 M HEPES 緩沖液 (pH 7.0) 次。

使用相同的程序制備負載 S1 的納米粒子 (NP-S1)、負載 S1 和姜黃素的納米粒子 (NP-S1+Cur)，香豆素 6 標記 (NP-C6) 和 ICG 標記的納米顆粒 (NP-ICG)。為了包封親水性溶質，如 S1，1% 膽酸鈉用于制備 w/o 乳液。在包封疏水性和親水性溶質的情況下，姜黃素和 S1 同時添加到 w/o 乳液中。

EDC-NHS 偶聯用于將 CRT 肽與納米顆粒 (CRT-NP-S1+Cur) 結合以進行腦靶向。首先，將 1 mL 的 S1 和負載姜黃素的納米粒子 (NP-S1+Cur) 與 0.4 mmol NHS 和 0.4 mmol EDC 混合。將混合物在室溫下輕輕搖動 1 小時。然后加入 50 μL CRT 肽 (1 mg/ml)，再振搖 4 h。

最后，通過在 14500 rpm 下離心45分鐘收集具有封裝的 S1 和姜黃素 (CRT-NP-S1+Cur) 的 CRT 綴合的納米顆粒，并用 0.01 M HEPES 緩沖液 (pH 7.0) 洗滌 3 次以去除未反應的 EDC。

結論

綜上科研團隊成功制備了PLGA NPs，通過PEG-PLGA與姜黃素和S1肽的自組裝制備，然后與CRT肽綴合。體內外實驗結果表明，CRT偶聯的NPs共遞送S1和姜黃素表現出最有益的效果，CRT增加了PLGA NPs的BBB通透性，S1和姜黃素通過減少Aβ的生成、降低膠質增生、促炎癥和細胞因子的產生。是一種理想的AD治療策略。

本文涉及的科研材料

PLGA-PEG -NHS 聚乳酸-聚乙二醇-活性酯

http://m.yd6080.com/pro/pro-996.html

NP-Cur 負載姜黃素的納米粒子

http://m.yd6080.com/pro/pro-39255.html

NP-S1 負載S1肽的納米粒子

http://m.yd6080.com/pro/pro-39256.html

NP-C6  香豆素6標記納米粒子

http://m.yd6080.com/pro/pro-39257.html

PLGA-CUR 聚乳酸-姜黃素

http://m.yd6080.com/pro/pro-39258.html

PLGA NPs 聚乳酸標記納米粒子

http://m.yd6080.com/pro/pro-39259.html

NP-ICG ICG標記納米顆粒  

http://m.yd6080.com/pro/pro-39260.html

CRT-NP CRT肽標記納米粒子

http://m.yd6080.com/pro/pro-39261.html

NHS 活性酯

http://m.yd6080.com/pro/pro-1030.html

Coumarin6 香豆素6 

http://m.yd6080.com/pro/pro-4290.html

PLGA 聚乳酸

http://m.yd6080.com/pro/pro-2389.html

本文涉及的定制技術

PEG衍生物定制

http://m.yd6080.com/pro/proc-383.html

納米載體定制技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術

http://m.yd6080.com/pro/proc-517.html

聚合物納米粒子定制

http://m.yd6080.com/pro/pro-37593.html

多肽定制

http://m.yd6080.com/pro/progc-540-513.html

原文獻鏈接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5655257/

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