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背景

據報道，目前臨床上基于納米顆粒的癌癥化療藥物給藥系統(DDSs)一直被廣泛關注，也是十分有前途的治療方式。但是現在的抗癌納米藥物的臨床應用的療效因缺乏藥代動力學特性和生物利用度，有副作用等原因效果不佳，因此急需合理設計具有更有效的治療效益的癌癥納米藥物，有科研團隊嘗試構建了由多柔比星 (DOX) 偶聯肽組裝而成的 pH/基質金屬蛋白酶-9 (MMP9) 順序響應和連續結構可轉化納米顆粒被用于全面改善“CAPIR 級聯”并最終提高治療效果。嵌合肽可以在 pH 7.4 時自組裝成球形納米粒子 (RGD-sNPs)，通過被動和主動靶向機制的結合，發現其在**部位實現了有效的積累，顯示出優異的抗**功效。

科研簡介

科研團隊在探索高性能抗**納米藥物中，發現了Doxil，一種臨床應用的聚乙二醇化脂質體阿霉素(DOX)，顯示體循環時間延長超過30小時，并能在**區域大量積累。但其只能減輕劑量依賴性的副作用，且**穿透能力差，不能增強DOX的療效。因此，合理設計具有更有效的治療效益的癌癥納米藥物仍然是十分迫切的需求。

此外，外界普遍認為藥物傳遞的最終目的是將藥物專門轉運到靶向細胞或細胞器上，并最終作為活性藥物發揮其藥理活性。因此科研團隊設想過直接植入**組織的局部DDSs就可以達到高且持續的局部藥物濃度，減少總劑量。但是在狹窄的**區域正確植入大大增加了手術難度和醫療風險，而傳統的局部植入手術管理也面臨著深度滲透、高效細胞攝取和藥物釋放控制等難題。

之前有報道，一個典型的靜脈注射DDS應該經歷至少五個連續的步驟：血液循環和**區域積累，然后滲透到**組織，**細胞內化，最終，細胞內藥物釋放，簡稱“CAPIR級聯”。顯然，提高每一步的效率對提高最終的治療效益是非常重要的。

科研人員想到，近年來多肽及其相關的DDS，如多肽疫苗接種、納米顆粒、納米纖維等作為臨床藥物載體都受到了廣泛關注，比如說，肽-藥物偶聯物具有高載藥量、內在低毒性、簡單和化學用途等優點，為抗癌藥物傳遞提供了一種有吸引力的策略。

這里可以選擇許多具有不同功能的候選肽，定制的肽基前藥可以自組裝成獨特的納米結構。具有不同結構或幾何形狀的納米顆粒表現出不同的功能和特性。此外，具有足夠大的長度顆粒，如納米纖維或納米凝膠(>1μm)，將在**部位表現出較長的保留時間，并可能具有協同抗**療效。但是這種靜脈注射后的顆粒很容易被網狀內皮系統(RES)和單核巨噬細胞系統(MPS)清除。隨著超分子化學的發展，嵌合肽基結構可轉化和原位自組裝的前藥物納米載體為DDSs的設計開辟了新的途徑。

據此，科研團隊利用一種pH/基質金屬蛋白酶-9(MMP9)，由dox偶聯肽組裝的結構不斷轉化，旨在提高最終療效；對響應肽-DOX偶聯物（2-(Nap)-FFKTPA-氧化物，化合物1）和對照（2-(Nap)-FFKTPA，化合物2）的合成、純化和系統鑒定。

引入了ArgGly-Asp(RGD)，它是一種靶向配體，能特異性地識別在各種癌細胞表面過表達的整合素αvβ3受體。Ala-GlyLeu-Asp-Asp(AGLDD)作為MMP9響應連接物，2-萘乙酸-苯丙氨酸(2-(Nap)-FFK)傾向于通過分子間氫鍵組裝成穩定的纖維結構。18-甲酰苯甲酸(TPA)將DOX作為連接物，以4-甲酰苯甲酸、35通過ph響應的肼鍵偶聯到肽骨架上。化合物1和2可以在pH7.4磷酸鹽緩沖溶液(PBS)中自組裝成納米顆粒(RGD-sNPs和RGD-nNPs)。

最后，在細胞內弱酸性環境中，活性DOX會迅速釋放，從而隨后誘導細胞毒性和凋亡。剩余的肽2-(Nap)-ffktpaag逐漸轉化為長纖維(NapFFK-NFs，長度>5μm)，具有顯著的細胞毒性，從而發揮協同抗**作用，通過caspase-3凋亡途徑和與微管的混雜相互作用以及與細胞表面受體競爭結合抑制下游信號通路。

結論

綜上科研團隊成功開發了一種由多柔比星 (DOX) 偶聯肽組裝而成的 pH/基質金屬蛋白酶-9 (MMP9) 順序響應和連續結構可轉化納米顆粒被用于全面改善“CAPIR 級聯”并最終提高治療效果。嵌合肽可以在 pH 7.4 時自組裝成球形納米粒子 (RGD-sNPs)。通過被動和主動靶向機制的結合，RGD-sNPs在**部位獲得了大量的積累。

由于**微環境中MMP9過表達，收集的納米顆粒轉化為直徑和長度合適的納米纖維，從而深入組織穿透，延長保留時間，增強細胞攝取。在弱酸性條件下，ph敏感的肼鍵被裂解，同時快速釋放DOX，隨后誘導細胞毒性和凋亡，并形成細胞毒性纖維，從而產生協同抗**作用。

本文涉及的科研材料

Cy7.5-NHS 熒光染料偶聯N-羥基琥珀酰亞胺

http://m.yd6080.com/pro/pro-32649.html

聚乙二醇化脂質體阿霉素

http://m.yd6080.com/pro/pro-37514.html

RGD-sNPs 多肽偶聯球形納米粒子

http://m.yd6080.com/pro/pro-37515.html

RGD-DOX 阿霉素偶聯靶向肽

http://m.yd6080.com/pro/pro-37516.html

DOX阿霉素（科研用）

http://m.yd6080.com/pro/pro-37232.html

MTT-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑

http://m.yd6080.com/pro/pro-37294.html

6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）

http://m.yd6080.com/pro/pro-4993.html

本文涉及的合成技術

載藥脂質體定制及其他脂質體定制技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-532-517.html

納米載體定制技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術

http://m.yd6080.com/pro/proc-517.html

熒光染料標記定制技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-453-445-7.html

納米顆粒偶聯多肽

http://m.yd6080.com/pro/pro-37270.html

多肽偶聯技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-540-513.html

前體藥物偶聯標記技術

http://m.yd6080.com/pro/progc-561-513.html

原文鏈接：

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/nr/c8nr08781d/unauth

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